Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

Низкомолекулярные гепарины — сфера применения и обзор препаратов

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.

Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных тромбозных патологий, при варикозном расширении вен и для терапии венозной тромбоэмболии.

Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.

Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.

Фармакологические свойства

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают антикоагулянтной активностью.

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

  • эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
  • НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
  • эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
  • препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Сферы применения

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии . Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных тромбозных заболеваний вен и сосудов, тромбоэмболии, варикоза, а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

  • во время профилактического лечения тромбоэмболии при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
  • при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
  • во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
  • во время лечебной терапии тромбоза глубоколежащих вен в острой форме;
  • во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
  • во время лечебной терапии тромбоза в тяжелой форме;
  • для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

ТОП-15 самых популярных препаратов группы

Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:

Механизм действия

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.

Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:

  1. Оказывают пролонгированное антитромботическое воздействие, поэтому применяются при различных тромбоэмболических патологиях.
  2. В незначительной степени вызывают ингибирование образования тромбина.
  3. В небольшой степени могут оказывать воздействие на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся к слабым антикоагулянтам. Эти свойства обуславливаются низким воздействием на антикоагулятивные тесты, а также низкими воздействиями геморрагического типа.
  4. Оказывают противосвертывающее воздействие на кровь в связи с связыванием антитромбина плазмы и ингибированием фактора Xa. При использовании лекарственных средств на основе НМГ в небольших дозах, они практически не влияют на период кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

При каких показаниях прием противопоказан

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

  • во время возникновения повышенной аллергической реакции к активному элементу;
  • при расстройствах в системе свертываемости крови, а также при гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие повышенной проницаемости капилляров);
  • во время геморрагического инсульта, энцефаломаляции, травматических повреждений связанных с ЦНС, кровотечений внутричерепного типа в острой форме, оперативных вмешательств на ЦНС, аневризмы мозга головы;
  • при различных оперативных вмешательствах офтальмологического типа;
  • при ретинопатии во время сахарного диабета;
  • при наличии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в острой форме;
  • при возникновении кровотечений желудка и кишечника;
  • во время легочных кровотечений, туберкулеза в активной форме;
  • во время почечных болезней в тяжелой форме;
  • тяжелые нарушения в работе почек;
  • во время артериальной гипертонии неконтролируемого типа в тяжелой форме;
  • при бактериальном эндокардите;
  • любой низкомолекулярный гепарин не применяется при беременности в первом триместре.

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

  • при повышенном риске возникновения кровотечений;
  • при язвенном заболевании желудка;
  • если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
  • если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
  • во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
  • во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
  • при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
  • при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
  • во время сахарного диабета;
  • женщинам старше 60 лет;
  • в течение 36 часов после родов;
  • во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.

Особенности применения средств

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

  • лекарство вводится при помощи подкожного способа;
  • во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
  • игла вводится вертикально;
  • после введения складку следует подержать еще некоторое время;
  • препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
  • после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Лекарства должные применяться должны под строгим контролем врача и ни в коем случае не вводятся внутримышечно, потому что имеется высокая вероятность возникновения гематом.

Как ставить укол НМГ Клексан:

Обзор флеболога

Мнение профессионала о НМГ.

Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.

Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.

Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.

Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.

Флеболог, стаж 24 года

Рекомендуем другие статьи по теме

Источник: https://stopvarikoz.net/lekarstva/nizkomolekulyarnye-gepariny.html

Терапевтическая фармакология. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

В 50-е годы прошлого столетия Маркивардт выделил в чистом виде ги­рудин, после определения химической структуры которого в восьмидесятые годы стало возмож­­ным промышленное производство на основе ДНК-рекомбинантного ме­тода.

В 1971 г. Вижаи В. Каккаром доказана эффективность «Кальципарина» в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день) для профилактики тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.

В 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала фракцию гепарина, получившая на­звание CY 216, – первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4 500 дальтон, вместо 15 000 дальтон – молекулярного веса стан­дарт­­ного гепарина.

В 1985 г. получен официальное разрешение по допуску гепарина с низким моле­кулярным весом (надропарина кальция) как лекарственного препарата для профилак­тики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.

Классификации группы гепарина

АТС классификация

В:   СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА

В01А  Антитромботические средства

В01АВ  Группа гепарина

В01АВ01   Гепарин

В01АВ02   Антитромбин III

В01АВ04   Далтепарин

В01АВ05   Эноксапарин

В01АВ06   Надропарин

В01АВ08   Ревипарин

В01АВ11   Сулодексид

В01АВ12   Цертопарин натрий

Классификация в зависимости от влияния на антитромбин III

–     Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или косвенные инги­би­торы тромбина:

?  Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин.

?  Низкомолекулярные (фракционированный) гепарины (НМГ):

  • ардепарин;
  • дальтепарин;
  • надропарин;
  • парнапарин;
  • ревинарин;
  • сандопарин;
  • тинзапарин;
  • эноксапарин.

?  Сулодексид.

?  Гепариноид данапароид.

–     Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или прямые (селек­тивные, специфические) ингибиторы тромбина:

  • гирудин (нативным и рекомбинантный);
  • гируген;
  • гирулог;
  • бивалирудин.

?  Олигопептиды:

  • РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);
  • аргатробан;
  • иногатран;
  • новостан;
  • тромстоп;
  • ефегатран;
  • DuP 714.

Фармакокинетика

Биодоступность гепарина при введении подкожно низкая, максимальная кон­центрация в крови (Сmax) достигается через 2–4 ч.; Т1/2 составляет 1–2 ч. В плазме крови находится в связанном с белками состоянии.

Связывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и се­лезенке при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофа­гами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов.

Под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов гепарин десульфатируется. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Таблица 1

Свойства и особенности применения  группы гепаринов

ПоказникГепарин
НефракционированныйНизкомолекулярный
Молекулярная масса15 000 дальтон4 000–6 000 дальтон
Биодоступность25–30 %90–95 %
Период полувыведения1,5 ч.3 ч.
Связывание с белками плазмы, эндотелием, макрофагамиЗначительноНезначительно
Различия в индивидуальной чувствительностиЗначительноНезначительно
Ингибирование факторов Ха/ІІа1/1Около 3/1
Эфективный путь выведениеЛечение – постоянно в/вПрофилактика – п/к 2–3 раза в суткиЛечение – п/к 2 раза в суткиПрофилактика – п/к 1–2 раза в сутки
Лабораторный контроль подбора дозыДобиться увеличения АЧТВ в 1,5–2,5 разаВ большинстве случаев нет необходимости
Контроль за безопасностью леченияКоличество тромбоцитов в кровиКоличество тромбоцитов в крови
ОсложненияСиндром отмены, тромбоцитопения, остеопорозРедко – тромбоцитопения, синдром отмены

После внутривенного (в/в) введения гепарина в его элиминации различают две фазы – быструю и медленную. Во время быстрой фазы происходит связывание гепа­рина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов, где и начи­нается его частичная деполимеризация, десульфатирование.

Небольшие фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Медленная фаза начинается, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы.

После в/в болюсного введения в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет при­мерно 30 мин., в дозе 100 ЕД/кг – 60 мин., в дозе 400 ЕД/кг – 150 мин.

Гепарин экскретируется почками в виде метаболитов и только при введении вы­соких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Препарат не выводится при по­мощи гемодиализа. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса, не выделяется с грудным молоком.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют длительную антитромботическую активность. Период полувыведения в плазме крови (T1/2) НМГ после в/в введения ко­леблется от 1,5 до 4,5 ч., что позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки. Биодоступ­ность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %.

Клиренс работает медленнее и более равномерно, поскольку НМГ менее суль­фатированы и потому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками служит основным путем элиминации НМГ из организма.

Период полувыведения этих гепаринов при почечной недостаточ­ности значительно удлиняется.

Гирудин является полипептидом, содержит 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7 000 Д. Препарат является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс.

Фармакодинамика

Нефракционный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III, вызывает изме­нения в его молекуле и ускоряет соединение антитромбина III с сериновимы про­теазами системы коагуляции В результате блокируется тромбин, ферментативная ак­тивность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Гепарин в результате кон­формационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивирующим тромбин (IIa) и другие факторы свертывания, в первую очередь протромбиназы (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин.

Следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.

После завершения реакции гепарин высвобождается из комплекса «IIa + ATIII + гепарин» и может вновь использоваться организмом, а комплекс «IIa + AT III» удаля­ется с помощью эндотелиальной системы.

Тромболитическое действие гепарин не проявляет. Введение в кровь в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолити­ческой активности крови. Большие дозы вызывают, как правило, торможение фибри­нолиза.

Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию гемостаза. Он также способен сорбироваться на поверхности эндотелиальных мембранах и мембранах форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд и препятствуя адге­зии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов.

Молекулы препарата, имею­щие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии глад­ких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, препятствуя развитию атеросклероза.

Гепарин имеет противоаллергический эффект: связывает некоторые ком­поненты системы комплемента и снижая его активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угне­тает активность гиалуронидазы,  оказывает слабое сосудодилатирующее действие.

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) гепарин (в комбинации с аце­тилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти.

Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших ИМ. В высоких дозах эф­фективен при эмболия легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых – для профи­лактики венозных тромбоэмболий, в т.ч.

после хирургических операций.

Таблиця 2

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

ПрепаратМолекулярная масса, ДСоотношение активностифакторов Ха и IIаTl/2,мин.
Ардепарин62002,0:1200
Дальтепарин50002,0:1119–139
Надропарин45003,2:1132–162
Парнапарин50002,4:1
Ревипарин40003,5:1
Сандопарин6300
Тинзапарин48501,9:1111
Эноксапарин45003,7:1129–180

Примечание:

«–» – сведения в литературе отсутствуют.

Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном (в/м) – через 15–30 мин., при подкожном введении – через 40–60 мин.

, после ингаляции макси­маль­ный эф­фект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эф­фекта, соответственно, составляет 4–5 ч., 6 ч., 8 ч., 1–2 недели, терапевтический эф­фект (пре­дотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше.

Дефи­цит анти­тромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромбо­тический эффект гепарина.

Препараты НМГ отличаются друг от друга не только по молекулярной массе, но и нейтрализующие активности отношении фактора Ха и тромбина (т. е. фактора IIа), что мешает сравнению их антикоагулянтной активности.

Доза НМГ часто выражается в условных единицах по соотношению активности против факторов Ха и IIа. Тогда как у обычного гепарина это соотношение составляет 1:1, в НМГ оно колеблется от 4:1 до 2:1.

Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха опре­делена в 168 ЕД/мг, для активности против фактра IIа – в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение между ними составляет 2,47:1 (табл. 2).

Гирудин предотвращает всем эффектам тромбина – не только превращению фибри­ногена на фибрин, но и активации факторов V, VIII и XIII. Он также тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин – селективный индук­тор тромбина, и в противоположность гликозаминогликанами не угнетает активности других серинових протеаз.

После подкожной (п/к) инъекции Гирудин быстро всасывается в кровь; удлине­ние активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдается уже через 30 мин., причем степень его зависит от дозы препарата. Через 30 мин.

АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после п/к введения гирудина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг соответственно, а максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч. АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализу­ется к двадцати четырем часам.

Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7–1,9 раз по сравне­нию с нормальными значениями удавалось достичь при п/к введении гирудина в дозе 0,3–0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки.

Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза выше нормы при в/в введении ги­рудина скорость его инфузии должна составлять 0,02–0,05 мг/кг в час.

Показания к применению

–     Острая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (лечение).

–     Нестабильная стенокардия (лечения).

–     Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение).

–     ОИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбо­эмболи­ческих осложнений у больных с высоким риском.

–     Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки).

Источник: http://webhnd.com/hnd/terapevticheskaya-farmakologiya-sredstva-vliyayushhie-na-sistemu-krovi-i-gemopoez/3/

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях.

Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови — определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1. Структурно-функциональная пентасахаридная последовательность гепаринов.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи.

Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па.

Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином.

Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2. Особенности антикоагуляционного действия «нефракционированного» гепарина (НФГ) и его низкомолекулярных производных (НМГ)

Таблица 1

Сравнительная характеристика НФГ и НМГ[8]

ПоказательНФГНМГ
Биологическая активность30%90%
Частота введения4-6 раз в суткиМаксимально-2 раза в сутки
Лабораторный контрольОбязателенНе обязателен
Тромбоцитопении+
Период полураспада50-60 мин1,5-4,5 часа

Гепарин стандартный (нефракционированный; НФГ; гепарин- натрий Браун; гепарин «биохеми»; гепарин-рихтер).

Антикоагулянтное действие гепарина связано со способностью ингибировать тромбин и другие факторы свертывания крови (IX, X, XI и XII); он действует в комплексе с циркулирующими в крови кофакторами, основным из которых является антитромбин III (AT III).

Индивидуальный ответ на введение НФГ труднопредсказуем из-за особенностей фармакокинетики, а также существенных различий антитромботической активности НФГ различных производителей и партий препарата.

Поэтому подбор дозы НФГ (за исключением профилактического подкожного введения в малых дозах) осуществляется с помощью определения активированного частичного тромбопластинового времени, АЧТВ (через 4-6 ч после каждого изменения дозы и как минимум 1 раз в сутки при стабильных значениях показателя).

При этом следует ориентироваться не на абсолютные значения показателя, а на степень его увеличения по отношению к нормальному (контрольному) уровню для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Для подбора дозы используют номограммы.

Противопоказания: гемофилия и другие геморрагические диатезы; содержание тромбоцитов в крови < 100 000/мм3; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; активные язвы желудка и кишечника; продолжающееся тяжелое кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; тяжелая неконтролируемая АГ; тяжелое заболевание печени (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство (особенно на глазах и нервной системе); острый бактериальный эндокардит, аллегическая реакция.

Побочные эффекты: геморрагические осложнения, местная реакция в местах инъекции (раздражение, боль, гематома; редко некроз кожи — подозрение в отношении иммунной тромбоцитопении), тромбоцитопения (в том числе иммунная стромбозами), гиперкалиемия, остеопороз при длительном применении, аллегическая реакция; редко: головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор, повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения может нормализоваться), частая или длительная эрекция, периферическая нейропатия, облысение.

Взаимодействие: антикоагулянтный эффект НФГ уменьшается при одновременной в/в инфузии нитроглицерина (после прекращения лечения нитроглицерином иногда следует уменьшить дозу препарата); риск геморрагических осложнений возрастает при сочетании с антиагрегантами, непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками и НПВС. При сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина ATI, калийсберегающими диуретиками увеличивается риск гиперкалиемии.

Передозировка: при возникновении геморрагических осложнений обычно достаточно прекратить введение НФГ. При необходимости в более быстром устранении влияния НФГ в качестве антидота следует ввести протамина сульфат (в/в инфузионно из расчета 1 мг препарата на 100 ЕД введенного НФГ).

Режим дозирования: с лечебной целью проводят постоянную в/в инфузию НФГ (с помощью инфузионного насоса); в отдельных случаях возможны п/к ин. в дозе, достаточной для преодоления низкой биодоступности.

В обоих случаях необходим контроль АЧТВ. В профилактических целях используют п/к ин., иногда применяют прерывистое в/в введение (чрескожные манипуляции в просвете сосудов).

Внутримышечное введение противопоказано из-за угрозы образования гематом.

Источник: https://studbooks.net/2470329/meditsina/nizkomolekulyarnye_gepariny

91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

Антикоагулянты– это ЛС которые тормозят биологическуюактивность основных плазменных факторовсвертывающей системы или их синтез.

Классификация

Всеантикоагулянты подразделяются на двеосновные группы:

  1. Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

  2. Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

Прямыеантикоагулянты

Вэту группу входят нефракционированныйгепарин (НФГ) и низкомолекулярныегепарины (НМГ). Гепарин представляетсобой природное соединение из классамукополисахаридов и находится в тучныхклетках.

Молекулярная масса природногогепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путемфракционирования из природного НФГполучают НМГ, которые имеют молекулярнуюмассу около 5000.

Их представителямиявляются эноксапарин, дальтепарин,надропарин и другие препараты.

НМГимеют следующие преимущества передНФГ:

  • более предсказуемый антикоагуляционный эффект;
  • более высокая биодоступность при подкожном введении;
  • более продолжительное действие и меньшая кратность введения;
  • возможность применения без лабораторного контроля;
  • геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;
  • удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

Фармакодинамика

Гепарин,вводимый в человеческий организм,действует также, как и эндогенный:активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Показания

Профилактикаи терапия тромбоэмболических заболеванийи их осложнений, тромбообразования приоперациях на сердце и кровеносныхсосудах, при остром инфаркте миокарда.Также для поддержания жидкого состояниякрови в аппаратах искусственногокровообращения и гемодиализа, дляпредотвращения свертывания крови прилабораторных исследованиях,тромбозглубоких вен.

Побочноедействие

Гепаринспособен вызывать побочное действиесо стороны различных систем организма:

Действуяна свертывающую систему гепарин способенспровоцировать тромбоцитопению,желудочно-кишечные кровотечения,кровотечение в месте введения, в областях,подвергающихся давлению, из операционныхран, а также кровоизлияния в другихорганах.

Со стороныпищеварительной системы отмечаетсятошнота, снижение аппетита, рвота,диарея, повышение активности печеночныхтрансаминаз.

Возможнытакже аллергические реакции: гиперемиякожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница,ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактическийшок.

При длительномприменении побочное действие выявляетсяи со стороны костно-мышечной системы:остеопороз, спонтанные переломы.

Прочие:преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты

В группунепрямых антикоагулянтов входятпроизводные кумарина (варфарин и др.) ипроизводные индандиона (фениндион идр.). В настоящее время основным препаратомявляется варфарин, так как он режевызывает аллергические реакции и даетболее предсказуемый антикоагуляционныйэффект.

В отличиеот гепарина непрямые антикоагулянтыне оказывают эффекта в условияхin vitro,это определяет названиенепрямыеВсепрепараты используются внутрь.

Механизмдействия

Непрямыеантикоагулянты ингибируют циклпреобразований витамина К, участвующегов синтезе различных факторов свертываниякрови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их такженазывают антагонисты витамина К.

Фармакокинетика

Варфаринвсасывается быстро и полностью.Максимальная концентрация в плазмесоздается через 12-36 ч. Эффект развиваетсяпостепенно через 8-12 ч после введения исохраняется в течение 2-5 дней послеотмены препарата. Варфаринна97-99% связывается с белками плазмы и легковытесняется из этого соединения другимиЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторныйконтроль эффективности и безопасностинепрямых антикоагулянтов

Для контроляэффективности и безопасности непрямыхантикоагулянтов ранее применялипротромбиновое время (ПВ), котороеизмеряется в секундах; протромбиновыйиндекс (ПИ), который измеряется в % и внорме составляет 80-110%. В настоящее времястандартным методом контроля являетсямеждународное нормализованное отношение(МНО), которое в норме составляет0,7-1,1. Определения других параметровсвертывающей системы не требуется.

Исследованияпроводятся до назначения препарата, на3 день приема, затем через день в течениенедели и, в дальнейшем, один раз в месяцпри стабильности показателей.

Критерийэффективности(терапевтическаягипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5раза. При проведении стоматологическихманипуляций опасность кровотеченийвозникает при МНО3.

Показанияк применению Варфарина

Средствоприменяется с целью лечения и профилактикиэмболии и тромбозов кровеносных сосудов.Определяются такие показания к применениюВарфарина:

венозныйтромбоз в острой форме, а такжерецидивирующий;

эмболиялегочной артерии;

инсульты,преходящие ишемические атаки;

профилактикатромбоэмболических осложнений у людей,перенесших инфаркт миокарда;

вторичнаяпрофилактика инфаркта миокарда;

профилактикатромбоэмболических осложнений у людейс поражениями клапанов сердца, фибрилляциейпредсердий, а также у тех, кто перенеспротезирование клапанов сердца;

профилактикапроявления послеоперационных тромбозов.

Побочноедействиекровоточивость; повышениечувствительности к варфарину последлительного применения; анемия; тошнота,рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия;желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема;некроз кожи; васкулиты; выпадение волос;нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз;реакции повышенной чувствительности,проявляющиеся в виде кожной сыпи, ихарактеризующиеся обратимым повышениемконцентрации ферментов печени,холестатическим гепатитом, васкулитом,приапизмом, обратимой алопецией икальцификацией трахеи.

93.Классификация антикоагулянтов.Сравнительная характеристика гепаринови синтетических прямых антикоагулянтов(фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан,апиксабан). Фармакодинамика. Применение,возможные осложнения.

Антикоагулянтаминазываются средства,оказывающиепротивосвертываемое действие иактивизирующие разжижение крови. Этопозволяет восстановить реологическиеособенности и снизить уровень развитиятромбозов.

Препаратыделятся на две группы в зависимости отсвоего действия:

  1. прямые антикоагулянты;

  2. непрямые антикоагулянты.

Препаратыпрямого действия на основе гепарина

Эта группасредств имеет прямое влияние на плазменныекофакторы, ингибирующие тромбин. Основнымпредставителем является гепарин. Наего основе существует ряд медикаментов,действующих аналогично и имеющихсозвучное название:«Ардепарин». «Надропарин».«Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

Лекарстванепрямого действия

Непрямыеантикоагулянты имеют свойство тормозитьсинтез протромбина, проконвертина,кристмас-фактора и стюарт-прауэр-факторав печени.

Синтез этих факторов зависитот уровня концентрации витамина К1,который имеет способен превращаться вактивную форму под воздействиемэпоксидредуктазы.

Антикоагулянты могутблокировать выработку данного фермента,что влечет за собой снижение выработкивышеуказанных факторов свертываемости.

Фондапаринукснатрия(торговое наименование Арикстра)– это медицинский препарат в видепрозрачного бесцветного раствора.Является антикоагулянтом прямогодействия и селективным ингибиторомфактора Ха.

Механизмдействия

Противотромботическаяактивность препарата, это последствиеизбирательного подавления фактора Ха.

Механизм действия медикамента заключаетсяв частичном связывании с белком АТ III,увеличивая тем самым способность кнейтрализации фактора Ха.

В результатенейтрализации происходит ингибированиеформирования тромбов и тромбина. Активныйкомпонент не инактивирует тромбин и неоказывает влияние на тромбоциты.

Показания:

дляпрофилактики тромбоэмболическихосложнений у тех пациентов, которыеперенесли тяжелые ортопедическиеоперации на нижних конечностях; наличиетяжелого венечного синдрома, которыйпроявляется периодичной стенокардиейили инфарктом миокарда; закупоркалегочной артерии; острый тромбоз глубокихвен; терапия закупорки вен у пациентовнехирургического направления; острыйпатогномоничный синдром поверхностныхвен нижних конечностей, с отсутствиемзакупорки глубоких вен; лечение остройтромбоэмболии легочной артерии.

Возможноепобочное действие:кроветворнаясистема: геморрагия (включительновнутримозговая и внутричерепная),талассемия, тромбоцитопения, нарушениесвертываемости крови, аномалиятромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия;пищеварительная система: рвота, тошнота,гастрит, диспепсия; дыхательная система:отдышка, кашель (в редких случаях).

Прямые(селективные) ингибиторы тромбина(бивалирудин, дабигатран, аргатробан)

Источник: https://studfile.net/preview/6859665/page:11/

Гепарины низкомолекулярные: препараты, показания к применению

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.

Разновидности прямых антикоагулянтов

Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.

Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.

Характеристика гепаринов низкомолекулярных

Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон. Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa. Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.

Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.

Формы выпуска

Препараты на их основе представляют собой инъекционные растворы для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.

Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.

Внутримышечно лекарства не используют.

Описание препарата «Гемапаксан»

Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.

Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.

Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.
Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.

Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.

Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.

Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:

  • для терапии тромбозов в венах глубоких;
  • при стенокардии формы нестабильной и инфарктном состоянии мышцы миокардной в сочетании с кислотой ацетилсалициловой;
  • для профилактики повышенной коагуляции на период проведения гемодиализной процедуры.

Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:

  • при проведении операций хирургических ортопедического характера;
  • постельным больным с недостаточностью хронической дыхательного аппарата или сердечной системы 3 и 4 типа;
  • при острых инфекционных или ревматических болезнях, когда имеется фактор риска образования сгустков крови;
  • пациентам пожилым;
  • при избыточном отложении жира;
  • при терапии гормонами.

Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.

Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром бактериальном эндокардите, диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.

Лекарство «Гемапаксан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.

Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.

Описание препарата «Клексан»

Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.

Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.

Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.

Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.

Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.

Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».

Лекарство «Клексан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.

За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл – 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл – 495 рублей.

На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.

Описание препарата «Фрагмин»

Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином. Его получают деполимеризацией под действием азотистой кислоты с последующей очисткой, используя хроматографию ионно­обменную. Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.

Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для инъекций подкожного и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.

Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.

Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.

Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.

Раствором лечат стенокардию нестабильную и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.

Описание медикамента «Анфибра»

Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.

В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.

Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.

Препарат «Анфибра» инструкция рекомендует применять для предотвращения развития тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях и гемодиализе, при лечении образования сгустков в сосудах глубокого залегания.

Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.

Описание средства «Фраксипарин»

К гепаринам низкомолекулярным принадлежит кальция надропарин, который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.

Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.

Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.

Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.

Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора. Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.

Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе. Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.

Использование антикоагулянтов при вынашивании ребенка

Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.

Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.

Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.

Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту. Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.

Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.

В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.

Источник: https://FB.ru/article/245028/geparinyi-nizkomolekulyarnyie-preparatyi-pokazaniya-k-primeneniyu

МедСостав
Добавить комментарий