Ингибитор брадикинина

Ингибиторы АПФ. Механизм действие и классификация. Показание, противопоказание и побочные эффекты. – Без гипертонии

Ингибитор брадикинина

Ингибиторы АПФ, или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — это группа препаратов, уменьшающие концентрацию ангиотензина II в крови и тканях, а также повышают содержание брадикинина, благодаря чему понижается тонус сосудов и артериальное давление.

Они применяются для лечения как легкой, так и тяжелой гипертензии и особенно эффективны у больных с высокой активностью ренина, а также у тех кто применяет диуретики, поскольку диуретики повышают уровень ренина и активность системы ренин-ангиотензин в крови.

История открытия

В 1967 году было установлено, что ангиотензин I превращается в ангиотензин II при прохождении через малый круг кровообращения, а еще через год удалось показать, что брадикинин также почти полностью исчезает при первом же прохождении через малый круг. K.K. Ng и J.

Vane предположили, что карбоксипептидаза, инактивирующая брадикинин, и фермент превращающий ангиотензин I в ангиотензин II в легких — АПФ, идентичны. Предположение стало доказанным фактом, когда 1968 году было показано, что дипептидил-карбоксипептидаза, превращающая А-I в А-II, способна инактивировать брадикинин.

Тут в дело вступает яд бразильской змеи, вызывающий жесткий спазм кишки. Ferreira доказал, что змеиный яд усиливает действие брадикинина, разрушая фермент, ингибирующий брадикинин. Следующий шаг сделал Bakhl в 1968 году — он удостоверил, что змеиный яд способен разрушать — АПФ. Эти сведения вызвали интерес двух исследователей D. Caushman и  M.

Ondetti, проведя многочисленные испытания они выделили из змеиного яда очищенное вещество, ингибирующее АПФ, — пептид состоящий из девяти аминокислотных радикалов. Введенный внутривенно, он оказывал, как и ожидалось, энергичное антигипертензивное действие. В 1975 году под руководством D. Caushman и  M.

Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ механизм действия

Механизм действия ингибиторов АПФ обусловлен главным эффектом, вызываемым этими препаратами (подразумеваемым в их названии), а именно — способностью тормозить активность ключевого фермента ренин-ангиотензиновой системы АПФ. Угнетение активности АПФ приводит к ряду последствий, которые и обеспечивают гипотензивное действие этих препаратов:

  • торможению вазоконстрикторных и натрийзадерживающих эффектов ангиотензина II за счет уменьшения его образования из ангиотензина I;
  • торможению инактивации брадикинина и способствованию проявлению его положительных сосудорасширяющих и натрийуретических свойств;
  • увеличению синтеза мощных сосудорасширяющих факторов: оксида азота (II) и простациклина;
  • увеличению синтеза ангиотензина, обладающего вазодилатирующей и натрийуретической активностью;
  • угнетению образования ангиотензина III, катехоламинов, вазопрессина, альдостерона и эндотелина-1.

Механизм действия ингибиторов АПФ

Классификация ингибиторов АПФ

В зависимости от химического строения, ингибиторы АПФ делятся на четыре основные группы:

  • сульфгидрильная(Каптоприл, Беназеприл);
  • карбоксильная(Квинаприл, Лизиноприл, Периндоприл, Рамиприл, Эналаприл);
  • фосфатная(Фозиноприл);
  • гидроксамовая(Идраприл).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде ингибиторы АПФ фармакокинетически делятся на три класса:

  • Класс I — липофильные лекарства: Каптоприл, Алацеприл, Фентиаприл.
  • Класс II — липофильные пролекарства.
  • Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выделяются преимущественно почками: Беназеприл, Квинаприл, Периндоприл, Цилазаприл, Эналаприл.
  • Подкласс IIБ — препараты, активным метаболитам которых присущи сразу два пути элиминации — через почки с мочой, а также через печень с желчью и пищеварительный канал с калом: Моэксиприл, Рамиприл, Спираприл, Трандолаприл, Фозиноприл.
  • Класс III — гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

Липофильность — очень важное свойство лечебных средств, характеризует их способность проникать в ткань через липидную мембрану и угнетать активность АПФ непосредственно в органах мишенях (почки, миокард, эндотелий сосудов).

Препараты второго поколения отличаются от первого целым рядом особенностей: большей активностью, меньшей частотой появления нежелательных эффектов и отсутствием в химической структуре сульфгидрильных групп, способствующий автоимунизации.

Каптоприл — препаратом 1-го класса с нефропротекторный действием, однако он короткодействующий (6-8 ч.), Поэтому его назначают 3-4 раза в сутки. Препараты 2-го класса имеют более длительный период полувыведения (18-24 ч.) их назначат 1-2 раза в сутки.

Однако все они являются пролекарством, поступают в организм в неактивном состоянии, нуждаются в метаболической активации в печени. Препараты 3-го класса являются активными метаболитами препаратов 2-го класса, которые действуют в течение 24 часов и обеспечивают мягкий, стабильный антигипертензивный эффект.

Ингибиторы АПФ показание к назначению:

  • Артериальная гипертензия;
  • Сердечная недостаточность;
  • Почечная патология;
  • Перенесшие инфаркт миокарда;
  • Высокий коронарный риск;
  • Профилактика повторных инсультов.

При лечении артериальной гипертензии предпочтение следует отдать ингибиторам АПФ в таких случаях:

  • Сопутствующая сердечная недостаточность;
  • Бессимптомное нарушение систолической функции левого желудочка;
  • Сопутствующий сахарный диабет;
  • Гипертрофия левого желудочка;
  • Ишемическая болезнь сердца;
  • Атеросклероз сонных артерий;
  • Наличие микроальбуминурия;
  • Хроническая болезнь почек(гипертензивная или диабетическая нефропатия).

Ингибиторов АПФ противопоказание

Среди противопоказаний к применению ингибиторов АПФ выделяют абсолютные противопоказания:

  • склонность к ангионевротическому отеку;
  • периоды беременности и лактации;
  • двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
  • тяжелая хроническая почечная недостаточность;
  • выраженная гиперкалиемия;
  • гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией выносящего пути левого желудочка;
  • гемодинамически весомый стеноз аортального или митрального клапана;
  • констриктивный перикардит;
  • хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации;
  • порфирия;
  • лейкопения;
  • тяжелая анемия.

Относительные противопоказания:

  • умеренная хроническая почечная недостаточность;
  • умеренная гиперкалиемия;
  • цирроз печени или хронически активный гепатит;
  • хроническое легочное сердце в стадии компенсации;
  • тяжелые обструктивные заболевания легких;
  • падагрическая почка;
  • состояние после трансплантации почки;
  • комбинация данного препарата с индометацином, калийзадерживающими диуретиками, фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом и солями лития.

Какие существуют побочные эффекты ингибиторов АПФ?

  • сухой кашель;
  • головная боль, головокружение и общая слабость;
  • артериальная гипотензия;
  • инфекции верхних дыхательных путей;
  • повышение концентрации калия в крови;
  • повышение содержания креатинина в крови;
  • протеинурия;
  • токсическое и имунопатологическое действие на почки;
  • аллергические реакции;
  • нейтропения, анемия и тромбоцитопения;
  • изменение в органах пищеварения(проявляющиеся искажением вкуса, тошнотой, рвотой, афтозными высыпаниями на слизистой оболочке рта, нарушениями функции печени);
  • парадоксальное повышение артериального давления при одностороннем стенозе почечной артерии.

Ингибиторам АПФ свойственен эффект «первой дозы» — избыточное снижение артериального давления, с угрозой впадения в коллапс, возникновением головокружения, возможностью обморока в первые 2-4 часа после приема полной дозы препарата. Это особенно опасно для больных ИБС и дисциркуляторной церебральной недостаточностью. Поэтому и каптоприл, и ингибиторы типа эналаприла назначают первоначально в значительно уменьшенной дозе 1/4-1/2 таблетки. Исключением является периндоприл, который не вызывает гипотензию первой дозы.

Какой ингибитор АПФ лучше?

Среди ингибиторов АПФ наиболее лучшими качествами обладает препарат Престариум. Данный препарат в дозе 4-8 мг при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное дозозависимое снижение артериального давления уже с первых недель лечения.

Престариум стабильно контролирует артериальное давление на протяжении суток при однократном приеме.

Среди всех ингибиторов АПФ Престариум имеет самый высокий коэффициент Т/P(соотношение конечной эффективности препарата к максимальной), что подтверждено FDA(Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) И Консенсусом Европейского Общества кардиологов.

Благодаря этому, Престариум обеспечивает истинный контроль артериального давления на протяжении 24-часов и надежно защищает от подъема АД в наиболее «опасное» утреннее время, когда риск таких осложнений как инфаркт или инсульт особенно высок.

По соотношению «Цена — Качество» следует отметить препарат Берлиприл как один из высококачественных генериков при лечении ингибиторами АПФ.

Источник: https://bezgipertonii.ru/ingibitory-apf/

Антагонисты рецепторов брадикинина

Ингибитор брадикинина

11

Зара Барнс, www.self.com

Инфекции распространяются по-разному. В слюне человека находятся бактерии, которые иногда являются заразными. Чтобы узнать, чем можно заразиться через поцелуй и насколько могут быть опасны эти болезни, читайте далее.

БактерииБолезньВирусыВичЗаражения

9

americanpregnancy.org

Физические нагрузки нужны нам, чтобы поддерживать здоровье и хорошее самочувствие. И нет оснований забрасывать их, если ждешь ребенка. Правильно подобранные упражнения во время беременности помогают подготовиться к родам. Остается один важный вопрос: какие?

ТазБеременностьРебенокТренировки

22

Хайме Оснато, LiveStrong.org

Когда вы ищете источник калия для своей диеты, взгляд невольно останавливается на банане. И вправду: он вкусный, его не надо готовить. Он даже поставляется в собственной упаковке. Этого микроэлемента в бананах и правда много, но они далеко не рекордсмены по его содержанию. Итак, перед вами продукты, богатые калием

ЖелудокДиетаМинералыПитаниеПродукты питания

11

Редакция МедВизор

Проблемы с кожей зависят от многих причин, а чтобы справиться с ними, нужен правильный уход. Однако часто возникает вопрос, сухая или обезвоженная у вас кожа. Ведь для каждого случая требуется разный подход.

КожаБолезни кожиГигиенаКрасотаОтличия

24

Редакция МедВизор

Когда говорят об инсульте, обычно упоминают среди его характерных симптомов невнятную речь или потерю подвижности лица. Но иногда случаются так называемые “тихие” инсульты, которые проходят бессимптомно. Читайте далее, что это за явление и как его распознать.

МозгСосудыАртериальное давлениеГоловные боли

25

www.psoriasis.org

У людей с псориазом высыпания часто появляются на голове. Если вы устали скрывать неприглядные кожные повреждения, не отчаивайтесь. Лечение псориаза кожи головы действительно работает.

КожаЗдоровье волосМедикаментыПрепаратыПсориаз

11

Аманда Гарднер, рецензент Адам Перлман, к.м.н., врач-терапевт, LiveStrong.com

Калий – жизненно важный минерал и электролит. Без него ваше сердце перестало бы поддерживать стабильный ритм, мышцы перестали бы сокращаться должным образом, а организм в целом не смог бы поддерживать баланс жидкостей

17

Натали Батлер, врач-терапевт, www.medicalnewstoday.com

Клетчатка является неотъемлемой частью здорового рациона. Пищевые волокна помогают поддерживать оптимальный вес несколькими способами. Они надолго утоляют чувство голода, при этом ещё и понижают уровень холестерина. Осталось узнать, сколько клетчатки нужно употреблять в день, чтобы получать максимальную пользу.

КишечникВздутие животаПитаниеПищеварениеПродукты питания

7

CreackyJoints.org

Когда дело доходит до советов, как лечить псориатический артрит, не все они выглядят однозначно. Мы попросили пациентов с ПА поделиться своими способами, позволяющими им держать эту болезнь в узде

СуставыАутоиммунные заболеванияДиагностикаОсложненияПсориаз

23

Редакция МедВизор

Воспаление аппендикса, которое длится неделями или месяцами представляет собой хронический аппендицит. Симптомы бывает трудно диагностировать, так как они могут появляться и исчезать, или вообще протекать в неявной форме. И это очень опасное заболевание…

КишечникБольЛихорадкаОперация

14

Джилл Селади-Шульман, рецензент Дэниел Маррелл, к.м.н., HealthLine.com

Запущенный грипп очень часто переходит в бронхит, а затем и в воспаление легких. Впрочем, далеко не всегда оно имеет вирусную природу – часто это вторичное заражение бактериями или грибками. И это действительно опасно – от пневмонии нередко умирают

ЛегкиеБактерииБольВирусыВоспаление легких

17

Тайлер Уолкер, врач-терапевт, www.healthline.com

Боли в животе могут появиться по разным причинам, указывая на те или иные заболевания. В случае с инфекционным воспалением аппендикса важно действовать быстро. Чтобы избежать опасных осложнений, необходимо понимать, где и как болит аппендицит.

КишечникБольДиареяЛихорадкаТемпература

12

Редакция МедВизор

Уколы от бешенства человеку ставят после укуса зараженного животного. Бешенство – это смертельно опасная болезнь. Даже если вы были привиты, требуется медицинская помощь, если вас поцарапал потенциально больной зверь.

Тяжелые оправы или неправильно подобранные очки могут давить на нос или виски, вызывая дискомфорт. То, как они сидят – слишком близко или слишком далеко от глаз – тоже оказывает влияние. Давайте рассмотрим некоторые возможные причины, почему от очков болит голова.

ГлазаГоловные болиЗрениеОчки

20

Раджив Бахл, HealthLine.com

Смартфоны, ноутбуки, планшеты и прочие портативные устройства излучают интенсивный синий свет, который может быть крайне вреден для ваших глаз. Ученые из Университета Толедо обнаружили взаимосвязь на клеточном уровне между макулярной дегенерацией и гаджетами. Итак, почему же вредно читать с телефона?

21

WhatToExpect.com

Во время беременности с организмом женщины творится куча невероятных вещей. Наиболее очевидная – растягивание брюшных стенок и, как следствие, диастаз прямых мышц живота (diastasis recti). По статистике каждая вторая женщина сталкивается с этим явлением после родов

МышцыТазБеременностьОсложненияРебенок

10

Редакция МедВизор

Препарат эноксапарин является антикоагулянтом, принадлежит к группе лекарственных средств, известных как низкомолекулярные гепарины. Продается под торговыми марками Клексан® и Клексан Форте®

СосудыБеременностьБолезни сердцаБолезни сосудовПроцедуры

10

Зара Барнс, www.self.com

Независимо от того, делали ли вы аборт в прошлом или готовитесь к нему в ближайшем будущем, вам может быть интересно: какова вероятность бесплодия после аборта? Это обоснованный вопрос, учитывая, сколько дезинформации окружает темы, связанные с репродуктивной системой.

ТазБеременностьВыкидышМедикаментыОперация

6

Редакция МедВизор

Новый коронавирус SARS-CoV-2 изрядно перепугал всю планету. Особенно тем, что переместился из КНР в страны Евросоюза

ЛегкиеЛОРВирусыИммунитетКашель

Источник: https://medvisor.ru/medicine/farm-group/organotropnye-sredstva/serdechno-sosudistye/antagonisty-retseptorov-bradikinina/

Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?

Ингибитор брадикинина
?

Category: Docendo discimus.

И возле вас душою молодею.

Гете. Фауст.

Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?

«Около 5—20% больных, принимающих ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед. до 6 мес. после начала приема, и иногда требует отмены препарата.

Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина, вещества Р или простагландинов» – так пишут об осложнениях связанных с применением ингибиторов АПФ авторы одного из самых авторитетных учебников по фармакологии под редакцией Нобелевского лауреата А. Г.

Гилмана «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».

Говоря об брадикинине и ингибиторах АПФ, авторы приводят еще одни цифры связанные с более грозным осложнением, чем кашель – это отек Квинке:

«У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся быстрым отеком слизистой носа, глотки, ой щели, гортани, губ и языка. В тяжелых случаях развиваются обструкция дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют накопление брадикинина, образование аутоантител, подавление ингибитора С 1-эстеразы».

Мы видим, что одна из основных причин данных осложнений – это накопление брадикинина, так почему же он накапливается?В статье будет обсуждена причина возникновения брадикининовых осложнений при использовании ингибиторов АПФ, возможности их устранения при помощи блокаторов (антагонистов) В-рецепторов брадикинина. Вкратце рассказано об эндопептидазах, киназах, кининах и прочих вазоактивных пептидах, и их влиянии на сосудистый тонус.

Ключевые слова: Ингибиторы АПФ, Брадикинин, семейство натрийуретических пептидов, G-белки связанные рецепторы, В-рецепторы, отек Квинке, Икатибант, Вазопептидазы

Вазоактивные пептиды

Брадикинин

Брадикинин относится к группе кининов. Кинины – это активные сосудорасширяющие пептиды. Кратко и в самом общем виде синтез брадикинина можно представить следующей схемой:Брадикинин получается из своего предшественника HMW-кининогена при помощи фермента Калликреина плазмы.

Инактивация брадикинина осуществляется ферментом Киназой II (которая является аналогом ангиотензин превращающего фермента), находящейся в плазме крови и эндотелиальных сосудах, путем отщепления двух аминокислот с С-конца брадикинина (см. схему ниже, помним, что брадикинин, являющийся пептидом, имеет два конца по свободным группам: NH2 и COOH).

Реализует свои эффекты брадикинин через воздействие на специальные брадикининовые рецепторы, которых выделяют два подтипа: В1 и В2 (не путать с В-адренорецепторами).

В1-рецепторы имеют «очень ограниченное распространение в тканях млекопитающих». Отвечают они за воспалительные реакции и длительные реакции кининов, например синтез коллагенов и деление клеток [Б. Г. Катцунг]. Сопряжены с G-белком.

В2-рецепторы относятся к рецепторам сопряженным с G-белком. Брадикинин тропен к обоим рецепторам, но больше к В2. На этом заострим внимание (на связи с G-белками и тропности брадикинина) и далее поговорим немного о другом.

Мы говорили, что Киназа II, это ангиотензин превращающий фермент (АПФ) и теперь нам кажется, что вы уже понимаете: почему при использовании ингибиторов АПФ у ряда людей возникают проблемы связанные с брадикинином? Нет? тогда продолжим изучать тему.

Описывать роль АПФ в патологии гипертонической болезни (артериальной гипертензии) мы не будем, так как это хорошо объяснено в любом учебнике по фармакологии.

Мы просто примем, что при участии АПФ образуется сильный вазоконстриктор Ангиотензин II, тогда как при “выключении” (ингибировании) АПФ этого констриктора не образуется и тогда можно будет принять одну схему, как бы считая АПФ вазоконстриктором, но лишь как бы (!), так как данный фермент сам по себе не влияет на тонус сосудов, а лишь способствует образованию самих вазоконстрикторов (смотрите рассуждения выше и читайте внимательно учебники), но повторимся: мы принимаем эту условность лишь для лучшего понимания процессов происходящих в организме человека. Приняли. В очередной раз оставим в стороне эти рассуждения и перейдем к другим.

Брадикинин и G-белок связанные рецепторы

Ох, уж эти ГТФ-связанные рецепторы или G-белок связанные рецепторы (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), подробно о них поговорим в отдельной статье. А пока скажем почему “ох, уж”: потому, что в 2012 г. за них дали Нобелевскую премию. Пока же поясним следующее, брадикинин сильный вазодилататор.

К группе вазодилататоров пептидной природы относятся и натрийуретические пептиды: ANP – предсердный натрийуретический пептидBNP – мозговой натрийуретический пептидCNP – натрийуретический пептид типа СВ целом, структуры этих пептидов сходны, ANP и BNP синтезируются в сердце (и не только), мозговой пептид назван так, ибо исторически он был выделен из свиного мозга. CNP преимущественно находиться в ЦНС. Выделяются пептиды (ANP и BNP) при увеличении объема жидкости, возможно из-за растяжения предсердий. Эффекты данных пептидов: 1. снижение АД (в том числе может ингибировать сосудосуживающие действие ангиотензина II), вазодилатация, снижение объема крови.2. выделение Na+ с мочой (натрийуретический)3. диуретическийОбнаружены специальные рецепторы к этим пептидам, так называемые ANP-рецепторы, которых выделяют несколько подвидов:

ANPА-рецептор (или NPR1) – лиганды ANP и BNP, рецептор связан с гуанилатциклазой (ГЦ) (см. ниже)

ANPВ-рецептор (или NPR2) – лиганд CNP, рецептор связан с ГЦ
ANPС-рецептор (или NPR3) – лиганд нам не известен, рецептор не связан с ГЦСтоит отметить, что свои эффекты на сосуды, они проявляют так же, как и брадикинин, то есть через пресловутые G-белки. Пока опустив механизмы, связанные с работой G-белков и вторичными посредниками, укажем, что итог взаимодействия брадикинина с В-рецептором, как и натрийуретических пептидов со своими рецепторами (ANP-рецепторы) один – это активация ГЦ, производящей цГМФ, что в свою очередь снижает количество ионов Са2+ в цитоплазме гладкомышечных элементов стенки сосуда, и приводит к их расслаблению и вазодилатации сосуда. О путях активации гуанилатциклазы мы поговорим в другой статье. Пока остановимся на этом и посмотрим на очень упрощенную схему активации ГЦ (не разделяя ее на цитоплазматическую и мембранную, об этом в другой раз, пока нам надо схватить суть процесса):Иактивация натрийуретических пептидов происходит очень быстро, их разрушает нейтральная эндопептидаза NEP 24.11, которая находиться в почках, печени, легких.Теперь обсудив это, давайте зарисуем общую схему:Итак, становиться ясно, что АПФ разрушает брадикинин, тогда как ингибирование АПФ приведет к увеличению брадикинина, ведь часть его не будет разрушена, что и может вызвать те осложнения, о которых мы сказали вначале статьи: кашель и отек Квинке.Как же можно решить эту проблему с кашлем и ангионевротическим отеком (отеком Квинке)?Отказаться от приема ингибиторов АПФ? Нет, это очень радикально, хотя?… Может попробовать поискать что-то другое? Давайте поищем. Например, давать ингибитор АПФ и при возникновении отека назначать антигистаминные препараты вместе с глюкокортикостероидами (ГКС)? Так и делают, но отек – отеку рознь и такая терапия чревата смертью больного, так как ГСК действуют в среднем только через 3 часа (об этом подробнее как-нибудь в другой раз), а антигистаминные не всегда помогают, тем более, что мы сказали, что брадикинин действует на В-рецепторы, а не на Н-рецепторы к гистамину. Что же делать? Отменять ингибиторы АПФ, чтобы не рисковать жизнью больного? Пока так и делают, но это только пока… Обсуждая эту проблему с брадикинином и АПФ на занятии со студентами, один из пытливых юных умов, а вернее одна студентка высказала предположение: «Может можно блокировать рецепторы к брадикинину и тогда смело назначать ингибиторы АПФ», – ну, что ж, давайте попробуем так.

Это статья из «The New England Journal of Medicine» одного из самых авторитетных журналов по медицине, что же предлагают авторы при отеке Квинке, в связи с назначением ингибиторов АПФ?

Они предлагают с одной стороны антигистаминные средства и ГКС, а с другой Икатибант.

А что же это за лекарство – Икатибант?

А это как раз селективный блокатор (антагонист) В2-рецептора второго поколения.

В настоящее время уже разработаны антагонисты В2-рецепторов третьего поколения, которые в отличие от икатибант можно принимать перорально.

Пока они имеют только кодовые названия и еще не продаются как лекарства: FR 173657, FR 172357, NPC 18884, но уже сейчас видно, что их изучение открывает пути решение данной задачи, экспериментальные же данные говорят о том, что применение блокаторов уже подавляет брадикинин вызванный бронхоспазм у морских свинок, каррагениновый отек лапок у крыс, капсаицин вызванную боль у мышей (ведь брадикинин ответственен и за болевую чувствительность) [B.G.Katzung].

В общем, перспективы есть, как и пути решения задачи.

_____________________________Мы надеемся, что юные пытливые умы, прочитав нашу статью, заинтересуются и может, преобразуют эти решения, предложенные здесь, найдут новые, доведут все это до конкретных препаратов, и таким образом принесут пользу человечеству._____________________________Литература:

1. Базисная и клиническая фармакология – Б. Г. Катцунг. Том 1. М.:Бином, – 2007 г.

2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, А.Г. Гилман. Том 2. М.: Практика, – 2006 г.3. Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Edition. Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD, 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

4. Murat Baş, et al. A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema // N Engl J Med 2015; 372:418-425, January 29, 2015.

_____________________________

Дополнение из “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS, twelfth edition“, editor Laurence L. Brunton, PhD, 2012. The McGraw-Hill Companies, Inc.

G-белки связанные рецепторы, Брадикинин, В-рецепторы, Вазопептидазы, Икатибант, Ингибиторы АПФ, Инкатибант, Фармакология, отек Квинке, семейство натрийуретических пептидов

Источник: https://kim-1894.livejournal.com/13637.html

Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ

Ингибитор брадикинина

Несмотря на большое количество лекарственных средств, постоянно пополняющих арсенал кардиологов, символом успешной терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний стали препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ).

Эта группа утвердилась в качестве эффективного средства лечения артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также профилактики дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда и диабетической нефропатии.

В многоцентровых исследованиях было подтверждено снижение частоты инфаркта миокарда, тяжелой ХСН, эпизодов нестабильной стенокардии и повышение выживаемости на фоне приема ингибиторов АПФ.

Создание ингибиторов АПФ стало возможным благодаря выявлению участия ренин-ангиотензиновой системы в развитии основных сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно нейрогормональной теории гиперактивация локальных (миокардиальных) симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) происходит после воздействия первичного повреждающего фактора, к которому относятся перегрузка давлением при АГ или объемом при неполном смыкании клапанов сердца, а также некроз участка сердечной мышцы при инфаркте миокарда. Компенсаторные реакции, стимулирующие гипертрофию сердечной мышцы и дилатацию полости сердца при прогрессировании процесса, вызывают комплекс структурных и функциональных изменений, т.е. ремоделирование. Вследствие этого происходит нарушение диастолической, а затем систолической функции миокарда.

Снижение сердечного выброса является фактором, запускающим системные изменения в организме, среди которых ведущая роль принадлежит циркулирующим нейрогормонам (рис. 1).

До недавнего времени РААС рассматривалась как циркулирующая нейроэндокринная система. В результате исследований в области молекулярной и клеточной биологии стало известно, что основные компоненты РААС могут образовываться в тканях, где и происходит их взаимодействие.

Тканевые или локальные компоненты РААС предположительно выполняют пара-, ауто- и/или интракринные функции.

К наиболее изученным составляющим циркулирующей РААС относят ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензин-I превращающий фермент (АПФ), ангиотензин II и специфические рецепторы для ангиотензиновых пептидов.

Ангиотензин II считается главным эффекторным пептидом РААС и, циркулируя в крови, оказывает действие в различных органах и тканях в основном через рецепторы двух типов – AT1 и АТ2 (рис. 2).

Основные эффекты ангиотензина II включают

  • вазоконстрикцию вен и артерий;
  • активацию в коре надпочечников биосинтеза и секреции альдостерона;
  • регулирование баланса жидкости путем влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и непосредственно на тонус клубочковых артериол;
  • увеличение циркулирующего объема крови.

Согласно теории двухкомпонентности РААС, предусматривающей выделение циркулирующего и тканевого звена, определяются их функциональные различия. Циркулирующее звено РААС как система «быстрого реагирования» обеспечивает кратковременный контроль состояния сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза.

Тканевая РААС представляет систему длительного регулирования, обеспечивающую тоническое медленное действие на структуру и функции органов и тканей. Таким образом, эффекты циркулирующей РААС носят, в основном, приспособительный кратковременный характер.

Влияние тканевого звена РААС вызывает стойкие необратимые или трудно устранимые последствия (рис. 3).

Например, синтезируемый локально в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены (факторы, регулирующие процессы клеточного роста и деления) и вызывает гипертрофию мышечных волокон и нарушение архитектоники миокарда. К тому же ангиотензин II стимулирует локальный синтез норадреналина.

Соответственно происходят изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с ее последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РААС способствует развитию гипертензии клубочков с их последующей гибелью.

В мозге избыточное действие ангиотензина II на рецепторы первого типа проявляется стимуляцией пролиферации клеток и вызывает ускорение атеросклеротического поражения сосудов, что ведет к инсульту.

Существенное влияние помимо ангиотензина-I АПФ оказывает на функциональную активность калликреин-кининовой системы. Эффекторные пептиды калликреин-кининовой системы обладают вазоконстрикторными и натрий-уретическими свойствами и воздействуют на отдаленные органы-мишени.

Основными компонентами калликреин-кининовой системы являются калликреины, кининогены, кинин-превращающий фермент, брадикинин и специфические рецепторы для брадикинина на клеточных мембранах. Два фермента кининаза I и кининаза II (АПФ) – расщепляют брадикинин и другие кинины до неактивных пептидов.

Биологическое действие брадикинина и остальных кининов проявляется при непосредственном влиянии на ткани, они стимулируют или тормозят высвобождение простагландинов Е2 и J2 оксида азота, норадреналина, гистамина, ацетилхолина, субстанции Р и т.д.

Чрезвычайно важная роль отводится брадикинину в блокировании гипертрофии кардиомиоцитов, регрессе кардиофиброза, повышении натрий- и диуреза.

Таким образом, блокада АПФ крайне целесообразна для устранения нейрогормонального дисбаланса: с одной стороны, замедляется образование ангиотензина II, с другой – деградация брадикинина.

В основе фармакологического действия ингибиторов АПФ лежит их способность тормозить активность АПФ и тем самым оказывать существенное влияние на функционирование РААС и калликреин-кининовой системы.

Таким образом, препараты группы ингибиторов АПФ подавляют образование ангиотензина II и ослабляют основные эффекты стимуляции РААС, которые опосредуются этими ангиотензиновыми пептидами.

Снижая активность кининазы II, ингибиторы АПФ способствуют накоплению в тканях и крови брадикинина и других кининов, т.е. потенцируют действие калликреин-кининовой системы.

Прямо или косвенно воздействуя на гиперфункцию РААС и калликреин-кининовой системы, ингибиторы АПФ влияют на активность симпатико-адреналовой системы, тонус блуждающего нерва, секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина и других биологически активных веществ. В результате уменьшается вазоконстрикторное, антинатрийуретическое влияние, усиливаются вазодилатация, натрийурез, активируется калликреин-кининовая система, простагландины Е2 и J2, оксид азота.

Основные свойства ингибиторов АПФ, используемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, систематизированы в табл. 1.

Таблица 1.
Основные эффекты ИАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях

КардиопротективныйВосстановление баланса O2 между потребностью и обеспечением миокарда, уменьшение пред- и постнагрузки левого желудочка, его объема и массы, замедление (реверсия) ремоделирования, снижение симпатической стимуляции, антиаритмическое действие
ВазопротекторныйАнтиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты, профилактика повреждения атеросклеротической бляшки, улучшение и/или восстановление функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, антигипертензивное действие, улучшение податливости артерий и их тонуса
НефропротекторныйСнижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, повышение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение протеинурии, рост диуреза
МетаболическийУсиление распада ЛПНП и подавление синтеза триглицеридов, увеличение продукции ЛПВП, повышение чувствительности рецепторов к инсулину и рост потребления глюкозы

=================Вы читаете тему:

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

1. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ.
2. История создания и классификация ингибиторов АПФ.
3. Влияние ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия.
4. Ингибиторы АПФ и артериальная гипертензия.
5. Ингибиторы АПФ и инфаркт миокарда.
6. Ингибиторы АПФ и хроническая сердечная недостаточность.

Бова А. А., Трисветова Е. Л. БГМУ.
: “Медицинская панорама” № 8, октябрь 2003.

Источник: https://www.plaintest.com/cardiology/inhibitor

МедСостав
Добавить комментарий